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2025年中国医院协会医院技术进步奖获奖项目简介之一
获奖项目：RHO基因突变导致的视网膜色素变性基因编辑治疗药物开发
奖项名称：技术进步奖
完成单位：北京大学第三医院,北京中因科技有限公司
完 成 人：杨丽萍,柳小珍,乔静,陈邵宏,张金露
项目简介：
研究背景：视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa, RP）是单基因致盲眼病，主要以感光细胞和视网膜色素上皮细胞进行性、选择性丧失为特点。常显遗传RP（Autosomal dominant RP，adRP）因发病早、家族中世代传递等是RP中比较严重的类型。adRP占总RP患者的10~20%, 其中约30%由视紫红质（RHO）基因突变所致，是工作年龄人群不可逆双眼盲的主要病因之一，现有研究均处于早期研究阶段，目前无有效疗法。中国与西方国家RHO基因突变热点具有极大差异。目前国外在研药物大多靶向其突变热点P23H，并不适用于中国RHO-adRP患者。因此，筛选我国RHO-adRP患者中常见的突变热点，进而研发相关药物至关重要。
研究方法：本项目通过大队列分析总结出RHO-adRP患者中常见的突变热点，基于疾病致病机制构建基因编辑治疗药物，完成药物载体结构优化。建立体外iPSC-3D类器官疾病模型及转基因人源化小鼠疾病模型，并在iPSC-3D视网膜类器官和人源化小鼠模型中探究基因编辑治疗药物作用机制、量效关系等。此外，通过啮齿类和灵长类动物模型验证ZVS203e药物的安全药理学、药代动力学以及毒理学实验，以确定其在体内的安全性，推动药物进入临床研究。
技术路线：
创新点及贡献：该项目针对中国人群发病热点利用基因编辑技术特异性敲除RHO突变等位基因，保留正常等位基因，从而改善RHO-adRP患者的疾病表型。是全球首个针对RHO-adRP的基于CRISPR/Cas9在体基因编辑疗法， 并首次采用患者来源类器官和人源化小鼠模型进行药效及安全性评价，临床研究结果显示该疗法具有良好的有效性及安全性，为广大遗传性眼病患者提供了潜在的治疗策略，同时为基因编辑疗法开发提供借鉴。
应用推广情况：包含该项目在内的10项专利已于2021年与中因科技有限公司完成知识产权转化。该项目相关研究已在国内外期刊上发表多篇高水平论文，申请5项专利，其中两项专利已获授权。该项目ZVS203e产品为目前国内进展最快的眼科在体基因编辑类药物，ZVS203e于2022年获得FDA孤儿药资格认证，于2023年9月开展IIT研究，显示良好的安全性及有效性，并分别于2023年12月及2024年1月获得美国FDA及中国CDE临床研究默认许可，目前已进入临床I/II期研究。
社会或综合效益：该项目的顺利实施填补了国内眼科基因编辑治疗研究的空白，为广大遗传性眼病患者提供了潜在的治疗药物，同时为其他遗传性疾病的治疗提供借鉴。该产品的开发为中国广大RHO-adRP患者带来福音，大大减轻个人和社会经济负担。据不完全统计，中国现有ZVS203e靶向RHO-adRP患者约6万，鉴于RHO-adRP目前尚无任何有效治疗方法，而该产品目前在国内推进最快，且有足够的技术优势，具有巨大的社会效益及经济效益。
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