案例名称

构筑免疫治疗安全堡垒-肿瘤患者不良反应管理与优化策略

背景/拟解决的主要问题

免疫治疗已经成为多种恶性肿瘤患者的重要治疗手段。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统，对抗肿瘤细胞，带来了显著的生存获益。然而，这种治疗方式也伴随着一定的风险，即免疫治疗相关的不良反应（irAEs）。这些不良反应可能涉及皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌等多个器官系统，严重者甚至危及生命。据研究报道，免疫治疗的不良反应发生率在10%至90%之间，其中3-4级严重不良反应的发生率约为10%至15%，而相关的死亡率则在0.3%至1.08%之间。因此，如何有效管理这些不良反应，成为提高治疗效果和患者生活质量的关键。

患者及家属对免疫治疗不良反应的知识普遍欠缺，缺乏及时就诊的意识，这不仅延误了治疗时机，也增加了治疗的难度和风险。同时，医务人员在面对irAEs时，也存在识别和处理不及时的问题。此外，由于不良反应通常累及多脏器，需要多学科合作进行动态观察和随访，这对医疗资源的整合和团队协作能力提出了更高的要求；目前国内外多个ASCO、CSCO、ESMO、NCCN、ISTC指南指出，多学科团队在免疫治疗相关不良反应的管理中尤为重要，是成功早期诊断和救治危重症不良反应的关键。

为了解决上述问题，本项目旨在通过以下几个策略，构筑免疫治疗的安全堡垒：1）通过举办患者教育、健康讲座等方式，普及不良反应的初期征兆以及应对策略，提高患者及家属的自我管理能力；2）加强医务人员的专业培训，定期组织学习和病例讨论，提升医务人员对不良反应的识别和处理能力；3）建立多学科合作机制，组建肿瘤免疫治疗不良反应多学科团队（MDT），实现从识别、评估、处理到报告的标准化管理流程；4）动态监测与及时干预，建立免疫治疗不良反应监测体系，包括治疗前的风险评估、治疗中的密切监测及治疗后的随访，确保患者安全。

通过这些策略的实施，我们期望能够有效降低免疫治疗相关不良反应的发生率，提高救治率，从而提升患者的治疗体验和满意度，为肿瘤患者的免疫治疗提供更加安全、有效的保障。

实践措施

为了更好地管理irAEs，提高患者的治疗体验和生存质量，我们组建了肿瘤免疫治疗不良反应多学科团队（MDT团队），并采取了一系列创新措施。

1. 成立免疫治疗相关不良反应MDT团队

2019年我们组建了肿瘤免疫治疗相关不良反应MDT团队，标志着我们在免疫治疗不良反应管理方面迈出了重要的一步。MDT团队由肿瘤科、呼吸科、消化科、心血管科、内分泌科、风湿免疫科、肾内科、急诊科、皮肤科、药剂科等多个学科的专家组成，同时配备执行秘书及协调员协助实施，每个成员都有明确的的责任和角色。必要时医务处协调其他相关科室参与诊治。我们的目标是通过优化管理路径，采用“一站式”的诊疗模式，整合各学科专家的优势，从不同专业规范诊治不良反应，实现不良反应的个体化管理。

在MDT团队中，每个成员都扮演着不可或缺的角色：肿瘤科医生负责评估患者的肿瘤状况和治疗反应，呼吸科和消化科医生专注于监测和管理可能出现的肺部和消化道不良反应，心血管科及肾内科医生关注心脏及肾脏相关的不良反应，内分泌科及风湿免疫科医生负责内分泌系统及自身免疫系统的监测，皮肤科医生则关注皮肤不良反应。此外，还有肿瘤专科临床药师和营养师等专业人员，为患者提供全面的医疗支持。由执行秘书和协调员负责安排MDT的日常工作，包括收集资料、组织讨论、个案管理及随访等。成员之间相互合作，学科知识融会贯通，旨在为患者提供全面的病情评估及规范的治疗方案。

2. 建立不良反应监测体系

为了更有效地管理免疫治疗相关的不良反应，我们建立了一套全面的监测体系，具体措施如下：

1） 确立监测目标

梳理需要监测的药物及可能的不良反应；明确监测的关键

指标，包括不良反应的类型、发生率、发生时间、严重程度及转归等。

2） 制定规范的监测流程

设计不良反应报告表单，建立不良反应报告路径，确保从临床医生到药剂师，再到监管部门的及时沟通。

3） 监测体系的实施与运行

监测体系包括治疗前的风险评估、治疗中的密切监测以及治疗后的随访。在治疗前，我们会对患者进行全面的风险评估，包括患者的基线健康状况、既往病史、家族病史等，以预测可能出现的不良反应。在治疗过程中，我们会密切监测患者的病情变化，及时发现并处理不良反应。治疗结束后，我们还会进行定期的随访，以确保患者的长期健康。

3. 管理流程的优化

为了提高管理效率，我们制定了一套标准化的管理流程。这个流程包括不良反应的识别、评估、处理和报告。首先，由相关专科医生根据患者的病情推荐就诊，MDT团队的联络人负责询问患者的病史，采集相关资料并进行整理；然后，联络人会向专家介绍患者的病情，所有irAE患者均能在24h小时内接受MDT讨论及治疗，危重患者即刻启动会诊及治疗，经过多学科医师团队的讨论后，制定出诊疗决策；最后，向患者或家属交代诊疗方案，并进行必要的心理支持和辅导（图1）。这个流程的优化，我们能够更好地协调各学科专家的资源，为患者提供个性化的治疗方案；确保了患者能够及时得到及时专业的医疗支持，同时也提高了医疗资源的利用效率。

图1. 肿瘤免疫治疗不良反应MDT临床路径

4. 典型病例

魏先生是一名骨肉瘤术后的患者，在外院接受免疫检查点抑制剂治疗，平素一般状况可。2023年10月22日患者间断出现胸痛，后突发意识丧失，呼之不应。来我院急诊，急诊科团队给予持续胸外按压、电除颤等治疗，并迅速启用了ECMO、有创呼吸机、多种血管活性药物等高级生命支持，超声心动图示射血分数仅有12%，心脏几乎没有泵血的功能。这名患者高度怀疑免疫治疗相关不良反应。接到急诊科同仁的电话后，我们免疫治疗不良反应MDT团队即刻前往会诊。

因患者此前的抗肿瘤治疗均在外院进行，与患者家属进行详细沟通后发现，患者的病情要比想象的更复杂。早在2023年8月份患者曾出现了心肌梗死及免疫治疗相关肾上腺皮质功能减退，没有规律服用糖皮质激素替代治疗。此次突发心脏骤停，命悬一线，大家开展了团队有史以来耗时最久、最激烈的一次讨论。我们高度怀疑是免疫治疗相关心肌炎，但是心肌酶并没有像典型的心肌炎患者那样显著升高；尽管合并心包积液，但行心包积液引流后心脏并未恢复跳动；根据患者发病过程和化验结果，也基本除外了肾上腺危象直接导致心脏骤停。在讨论进入了僵局之时，血清细胞因子结果回报，IL-6水平超出参考值上限， IL-8也高达1500pg/ml，如此高的细胞因子水平，让我们联想到细胞因子释放综合征（CRS）。患者缺乏内源性糖皮质激素，在发生应激时细胞因子释放风暴导致了心肌受抑制、双肺渗出等一系列问题。CRS更多见于CART治疗，PD-1单抗治疗诱导的CRS极为罕见。我们加用了甲强龙及丙种球蛋白后患者心功能日渐好转，顺利撤掉了ECMO、拔除气管插管，激素逐渐减量，心功能恢复正常，步行出院，恢复了正常的生活。

                                                 图2 患者治疗过程化验检查指标变化图

5. 医务人员教育培训

为了提高医务人员对免疫治疗不良反应的识别和处理能力，我们开展了一系列的教育培训活动。在线下，我们开展了北京市继续教育项目《肺癌免疫治疗学习班》，邀请团队专家讲解免疫治疗相关不良反应及病例分享。在线上，我们开展了《2023肿瘤精准诊疗系列学习班》及《2024肿瘤精准诊疗系列学习班》，邀请业内专家irAEs的诊治进展进行授课，吸引了700余人次的在线观看。此外，我院在医学论坛报“壹生”平台上进行的《免疫治疗不良反应训练营》的活动，得到了国内数万次的学习，得到了同行的认可。

6. 科普宣传

除了专业的教育培训，我们还非常重视科普宣传工作。我们通过举办健康讲座、患者教育等方式，向患者和家属介绍不良反应的类型，识别不良反应的早期迹象，以及应对不良反应的策略。这些活动不仅提供了实用的信息，也为患者提供了心理支持和辅导。

7．科研探索

基于MDT团队的工作我们建立了irAEs队列，并开展了一系列科学研究，旨在深入理解免疫治疗不良反应的发生机制，预测模型的构建，以及优化治疗策略。我们关注了免疫治疗相关不良反应的预测模型构建，发表了典型案例，获批了irAEs相关的课题。通过这些科研探索，我们不仅提高了对免疫治疗不良反应的认识和管理能力，也为肿瘤患者的免疫治疗提供了更加安全、有效的保障。我们期待未来能够通过生物标志物预测irAEs的发生人群，并通过个体化的治疗，达到减轻患者不良反应并延长患者生存的目标。

取得成效

1．构建了免疫治疗不良反应的监测体系,我们实现了对不良反应的早期识别和及时干预，显著降低了不良反应，尤其是严重不良反应的发生率，确保了治疗的安全性

不良反应监测体系的完善，我们更能迅速地识别潜在的不良反应，提高了不良反应诊断的准确性，减少了误诊和漏诊情况，并在第一时间采取干预措施，也降低了合并症的发生率。

   我们建立了随访台账，专人随访，优化全程管理，早期识别高风险患者，降低了不良反应的发生率，尤其是严重不良反应。因不良反应所致得治疗中断率下降，急诊就诊次数和住院治疗次数明显减少，降低了医疗成本。

2．患者满意度提高

我们定期开展教育及科普讲座，提高了患者及家属对不良反应的识别能力，提供便捷的就医途径，便于患者出现不良反应时迅速获得医疗帮助，从而有效预防了严重不良反应的发生。我们安排专人定期对患者进行随访和康复指导，有助于实时监控患者的病情变化，根据患者的具体情况提供个体化的建议，提高患者的治疗依从性。

通过建全不良反应的监测和管理机制，我们尽可能确保患者的抗肿瘤治疗的顺利进行，保障了治疗的连续性，提高了患者的治疗体验和满意度。

3．扩大了医疗辐射能力及学科影响力

团队将专业医疗服务扩展至河北、山西、内蒙古等多个省份，拓宽了医疗服务的地理覆盖面。这不仅提升了团队在行业内的知名度，也使得更多地区的患者能够享受到高质量、多学科协作的诊疗服务。团队的专业水平赢得了医疗同行的广泛认可及患者的信任。这种跨区域的服务模式为促进医疗资源共享、提升地方医疗服务水平提供了成功案例，为区域医疗合作树立了典范。

4．科研产出

我们成功构建了肺癌、胃癌及肠癌等常见肿瘤免疫治疗不良反应数据库。该数据库以时间轴为主线，记录患者的治疗方案、不良反应、辅助检查等，实现了对患者全生命周期的管理。另外，我们还发表了具有教学价值的典型案例，建立了肠道菌群调控免疫治疗疗效及不良反应的专病研究队列，致力于探索不良反应的预测模型，并获批了irAEs相关的课题。

启示与推广价值

本案例的核心在于制定了全面的肿瘤免疫治疗不良反应管理与优化策略，不仅为肿瘤患者的安全管理提供了重要参考，也为未来的临床研究和实践指明了方向，具有深远的临床推广和应用价值，主要体现在以下方面：

        1.指导临床实践，具有广泛的适用性和推广潜力

该案例为临床医生提供了系统性的免疫治疗不良反应监测和管理流程，为临床决策提供了依据，增强了医生对免疫治疗不良反应的认识和处理能力，有助于提高治疗的安全性和患者的生活质量。该案例具有广泛的适用性，通过教育培训，提高各级医疗机构的医生对不良反应的认识，易于在各级医疗机构中推广，有助于提高我国肿瘤免疫治疗不良反应管理的标准化水平。

2. 多学科合作的典范

该案例整合各学科专家的优势，从不同专业规范诊治不良反应，实现不良反应的管理。这充分展现了跨学科合作在解决临床问题中的重要作用，使得更多的患者从中获益。

    3．科研与教学价值

本案例为后续的科学研究提供了宝贵的数据资源，促进了免疫治疗不良反应领域的深入探索。典型案例的发表和专病研究队列的建立，为医学教育和培训提供了丰富的教学资料，提升了医疗从业人员的专业水平。

    4．政策支持

相关案例可以为药品监管机构提供科学的参考依据，有助于制定更为合理的药物使用指南和不良反应管理对策。

   在未来，我们将不断优化管理策略，进一步扩大MDT团队的影响力，吸引更多的专家加入我们的团队，共同为患者提供更高质量的医疗服务。我们也将不断更新我们的监测体系和教育培训内容，以适应免疫治疗领域的最新发展。此外，我们还将加强与患者的沟通和交流，了解他们的需求和期望，为他们提供更加个性化的医疗服务。

总之，免疫治疗为肿瘤患者带来了新的希望，但同时也带来了新的挑战。我们通过建立MDT团队、优化管理流程、建立监测体系、开展教育培训和科普宣传等措施，为应对这些挑战做好了充分准备（图3）。我们将继续努力，不断探索和创新，为肿瘤患者提供更加安全、有效的免疫治疗，构筑起免疫治疗的安全堡垒，让他们在与疾病的斗争中拥有更多的支持和希望。

图3.免疫治疗相关不良反应管理与优化模式图