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精神分裂症的遗传易感性与药物疗效个体化差异研究
项目编号：2025009
完成单位：北京大学第六医院,四川大学华西医院,中国科学院昆明动物研究所,济宁医学院,北京大学
完成人：岳伟华,李涛,肖潇,张于亚楠,王强,郁昊,孙瑶瑶,李俊,张岱,黄雨
项目简介：
精神分裂症（SCH）是一种患病率约1%的重性精神障碍，临床诊疗长期面临发病机制未明、诊断主观化及治疗经验化等难题。抗精神病药物（APDs）作为主要治疗手段，患者疗效个体差异显著（变异度达72%），治疗依从性差（全因停药率约52%-56%），且药源性代谢综合征（如体重增加）严重影响预后。遗传因素在SCH发病及治疗中起关键作用，但中国汉族人群的遗传研究滞后，跨种族遗传异质性及个体化治疗机制亟待突破。
项目依托国家重点研发计划，联合全国32家精神卫生机构，构建多中心临床队列与生物样本库，整合基因组学、药物基因组学及功能实验技术，系统性解析SCH遗传机制与治疗策略。通过大样本全基因组关联研究（GWAS）发现中国汉族人群新易感基因（NKAPL、VRK2、ARL3等），验证东亚与欧洲人群遗传风险高度一致（rg=0.98）。在药物疗效预测领域，突破传统多巴胺受体假说局限，发现突触传递基因（SLC1A1、PCDH7）多态性与APDs疗效关联，多基因叠加效应可量化判别“有效”与“无效”患者，并首次证实NMDA通路罕见变异在治疗无响应组中的富集现象。针对代谢不良反应，明确血糖代谢通路基因（PTPRD、GFPT2）及MTHFR多态性与药源性体重增加的关联，提出二甲双胍和托吡酯的干预方案。通过功能实验阐明OPCML基因通过ephrin-EphB2-cofilin通路调控树突棘成熟的分子机制，揭示Vrk2、Arl3通过调控神经元迁移与突触形成参与神经发育异常，为SCH治疗提供新靶标。
代表性论文发表在Nature Genetics、Lancet Psychiatry等杂志，受到国内外学术界的高度评价。建立APDs靶向基因指导治疗方案等综合干预策略，在治疗起始阶段为患者推荐适宜药物种类和剂量，临床转化应用5万例，并提出临床治疗指南修订建议。推动精神心理疾病临床医学发展，有助于实现SCH客观诊断和个体化治疗，减轻社会经济负担。
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